Dados do Trabalho

Título

NOVOS CONHECIMENTOS SOBRE CANCER DE PROSTATA RESISTENTE A CASTRAÇAO: POTENCIAL ENVOLVIMENTO DE MUDANÇAS MEDIADAS PELO COLESTEROL NA EXPRESSAO DOS COFATORES DO AR

Resumo

Introdução: A hipercolesterolemia modula a sinalização androgênica intratumoral no câncer de próstata (CaP); entretanto, os mecanismos moleculares subjacentes a essas mudanças no CaP resistente à castração (CPRC) não são totalmente elucidados. Neste estudo, investigamos o efeito do colesterol (Col) sobre a expressão dos coativadores, SRC-1 e SRC-2, e correpressor, NCoR2, do Receptor Androgênico (AR) e da tumorigenese prostática in vitro e in vivo. Métodos: Tanto in vitro quando in vivo, foi utilizada a linhagem celular PC-3. As células foram expostas ao Col (2ug/mL) por 8 hs para expressão gênica e proteica (Imunofluorescência) e 24 hs para ensaios de migração (Wound Healing) e citometria de fluxo (apoptose e ciclo celular). No modelo in vivo, os camundongos NOD/SCID machos foram divididos em dois grupos: controle (Ctr - N=11) e hipercolesterolêmico (HCOL - N=11). Células PC-3 foram injetadas no subcutâneo dos animais, o volume tumoral foi aferido utilizando paquímetro digital. Após quatro semanas, os tumores foram ressecados, pesados e foram realizadas análises bioquímicas. As expressões gênicas e proteicas foram determinadas por qPCR e Western Blot, respectivamente. Resultados: In vitro, mostramos que as células PC-3 expostas ao Col apresentavam aumento dos coativadores SRCs 1 e 2 e subexpressão do correpressor NCoR2, seguido pelo aumentando da expressão do gene AR (p<0,05). Neste mesmo grupo, níveis elevados de proteínas SRCs 1 e 2 foram conferidas, bem como diminuição da proteína NCoR2 (p<0,05). As células PC-3 expostas ao Col também exibiram aumento de migração e ciclo celular, o que levou ao aumento na taxa proliferação e redução dos níveis apoptóticos (p<0,05). In vivo, o grupo HCOL apresentava níveis elevados de Col total, bem como níveis aumentados de Col intratumoral (p<0,05). O volume tumoral do grupo HCOL era significativamente maior (p<0,05). Além disso, também descobrimos que os genes e as proteínas SRCs 1 e 2 apresentavam-se aumentadas (p<0,05). Ao contrário dos coativadores, tanto o gene quanto a proteína NCoR2, foi diminuída no grupo HCOL, e subsequentemente, conferimos que após o aumento dos coativadores e diminuição dos correpressores, tanto expressão gênica quanto proteica do AR foi aumentada no grupo HCOL (p<0,05). Conclusão: A hipercolesterolemia induzida por dieta promove mudanças na expressão dos cofatores de AR. Assim podemos postular que a modulação desta via pode representar uma alternativa atraente para o tratamento do CRPC.

Palavras Chave ( separado por ; )

Câncer de Próstata; SRC-1; SRC-2; NCoR2; hipercolesterolemia